Medicines del mar

Què es un compost bioactiu?

Els compostos bioactius són, segons el consens científic i mèdic actual, molècules químiques essencials i no essencials trobades a la natura, que formen part de la cadena alimentària i que poden tenir efectes beneficiosos potencials sobre la salut humana.

Aquestes molècules són produïdes per un ampli rang d’organismes, que van des de bacteris, fongs i algues microscòpiques fins a organismes complexos, com les algues macroscòpiques, plantes i animals. A la Mediterrània, on es centra bàsicament la informació que es presenta aquí, s’han trobat diferents espècies d’animals que tenen potencial bioactiu, d’entre elles la majoria són organismes bentònics dels que se’ls ha aïllat compostos químics que els serveixen com a mitjà de defensa contra depredadors, organismes competidors, paràsits o microorganismes invasors. D’altra banda, els organismes marins viuen en una gran diversitat d’hàbitats amb multitud de condicions diverses com ara pressió, salinitat, temperatura i il·luminació i, per tant, propicien a la formació de diversos tipus de compostos bioactius exclusius.

Aquests compostos són molt variats: pèptids anticancerígens, caracteritzats per la seva acció citotòxica i antitumoral contra diferents línies de cèl·lules cancerígenes; metabòlits secundaris antibacterians i antivirals, toxines (i antitoxines) produïdes per diferents espècies marines, com ara la tetrodotoxina produïda pel peix globus; olis essencials, trobats especialment al peix i marisc, que la cultura popular els atribueix nombroses propietats curatives i terapèutiques.

Sabies que...

Un exemple d’una molècula descoberta en un organisme marí i que actualment forma part de la nostra vida quotidiana és la insulina. La insulina fou descoberta inicialment en el pàncrees del rap blanc (Lophius piscatorius). Un cop analitzades les seves propietats i descobert el seu potencial per ajudar malalts de diabetis, es va començar a utilitzar insulina provinent dels pàncrees dels porcs (més abundants que els raps) per la tractament d’aquests pacients. Actualment però ja se n’ha descobert el codi genètic humà de la insulina i ja no s’utilitzen porcs per a la producció d’aquesta, ara és sintetitzada massivament per bacteris. La insulina humana produïda per bacteris és més eficaç, més pura i provoca menys rebuig que la porcina. 

Segons la seva diana el potencial bioactiu pot ser classificat en diferents tipus, entre d’altres:

Antibacterià
Antivíric
Antitumoral
Citotòxic
Antifúngic
Antioxidant
Antiinflamatori
Anticoagulant

Potencial Antibacterià

Les infeccions bacterianes suposen actualment una de les majors causes de mortaldat en humans arreu del món. Infeccions com el còlera, pneumònia, brots de salmonel·losi i legionel·losi, entre d’altres, són recurrents i l’aparició de soques resistents als antibiòtics convencionals suposa un risc per a la salut humana. El mal ús dels antibiòtics i l’aparició de “superbacteris” són actualment una de les majors preocupacions en medicina, ja que aquests bacteris són resistents a la majoria d’antibiòtics coneguts. És necessari, per tant, la investigació de noves molècules antibiòtiques que ajudin a combatre aquests bacteris i en aquest sentit alguns organismes marins podrien ser potencials candidats a ser investigats per la seva capacitat de produir compostos antibacterians.

El medi marí conté una gran quantitat de bacteris. En alguns ports s’han comptabilitzat unes 10⁶ cèl·lules bacterianes per mil·lilitre d’aigua de mar (ufc/ml) i 10⁸ ufc/ml al fons fangós. Molts organismes marins doncs conviuen amb una població de bacteris a la seva superfície i, per tant, tenen diversos tipus de mecanismes per combatre’ls.

Un exemple de peix que conté compostos amb activitat antibacteriana és el verat (Scomber scombrus). Aquest peix teleosti, molt apreciat en la gastronomia, se li ha descobert potencial antibiòtic a les seves vísceres, que fins ara no s’aprofiten. Aquestes vísceres, en ser hidrolitzades amb un enzim anomenat papaïna, presenten algun tipus de molècula que inhibeix el creixement de diverses soques de bacteris. Les vísceres del verat doncs, contenen molècules que són potencial candidates a ser estudiades per la seva activitat antibacteriana.

La palomida blanca (Trachinotus ovatus) és un peix pelàgic termòfil que està veient incrementada la seva població degut als efectes del canvi climàtic. La timosina ?4 que produeix, una proteïna del sistema immunològic, provoca inhibició del creixement bacterià tant in vivo com in vitro en ser aïllada i sobreexpressada, fent-la una potencial candidata a ser estudiada com a possible compost per a obtenir nous antibiòtics.

Per altra banda trobem altres espècies que també presenten potencial antibacterià, com la tinta i l’esquelet intern de la sèpia comuna (Sepia officinallis) i el fluid coleòmic de la garota (Paracentrotus lividus).

Potencial antivíric

Actualment les infeccions víriques són arreu del món un problema per a la salut de les persones. Virus dels quals no s’ha descobert cap cura, com el VIH, l’ebola, la grip aviar o la grip A, són causants de milions de morts a tot el món. És necessari doncs seguir investigant per trobar noves molècules que ajudin a combatre aquestes infeccions i, si és possible, trobar-ne una vacuna.

Tot i que fins a l’inici de la cria de peixos en piscifactories els efectes dels virus sobre aquests encara no havien sigut gaire estudiats, ara el negoci de les piscifactories és un dels que més creix a tot el món i els virus són els que causen una major mortaldat entre peixos. Cada cop són més els estudis que apunten cap a les espècies marines com a font de nous medicaments amb potencial antivíric.

Un exemple seria la esqualamina obtinguda del fetge del tauró agullat (Squalus acanthias) i de la llampresa marina (Petromyzun marinus) que desplaça algunes proteïnes de les membranes intracel·lulars de les cèl·lules hostes del virus, canviant així la seva carrega i impedint la replicació eficient del material genètic viral, tant si és DNA com RNA.

Un altre exemple seria en una espècie de cogombre de mar anomenada Holothuria atra, recollits en el Golf Pèrsic (Iran), que mostren activitat antiviral contra el HSV-1 (Herpes Simplex Virus). Aquests resultats suggereixen que en altres espècies del gènere Holothuria autòctones de la Mediterrània, com per exemple Holothuria polii i Holothuria tubulosa, podrien mostrar una activitat antivírica semblant.

Potencial antioxidant

La majoria d’organismes marins, en especial els peixos, són una font enorme de potencial antioxidant. La majoria d’estudis trobats sobre el potencial antioxidant estan focalitzats sobre els efectes dels olis provinents del múscul del peix sobre les espècies reactives de l’oxigen (ROS). Trobem per exemple aquestes propietats en el múscul de l’escòrpora captinyós (Scorpaena notata), el corball de sorra (Umbrina cirrosa), la sardina (Sardina pilchardus), el sorell blanc (Trachurus mediterraneus) i la juliola (Coris julis). Probablement aquest tipus de potencial és degut a l’acció dels àcids grassos Omega 3 presents majoritàriament als olis del múscul del peix i també, en algunes espècies, al fetge i les gònades.

Per altra banda també s’han documentat propietats antioxidants d’altres molècules que no són Omega 3 en els músculs de peixos condrictis com la tintorera (Prionace glauca) i la clavellada (Raja clavata), en els hematòcits i diferents teixits de bivalves, com el musclo del Mediterrani (Mytilus galloprovincialis) i la nacra (Pinna nobilis) i fins i tot en les closques de la gamba blanca (Parapenaeus longirostris), que actualment estan sent descartades.

Potencial antitumoral

Tots els animals presenten gens promotors de la proliferació cel·lular i, per tant, gens que controlen la divisió cel·lular a través de molècules supressores de tumors. El càncer és una de les malalties no infeccioses amb més incidència i mortalitat entre la població mundial i, per tant, en el tractament i cura d’aquesta malaltia és prioritari per al sector mèdic i farmacèutic. Les cèl·lules cancerígenes evolucionen cada dia, i aquesta malaltia es comporta completament diferent segons la localització del tumor i el pacient afectat. És per això que es necessita descobrir nous tipus de tractaments i medicaments, que complementin o substitueixin l’agressiva quimioteràpia, per al tractament del càncer.

En els darrers anys s’estan descobrint noves molècules amb potencial antitumoral en una gran quantitat d’organismes sèssils i aquests són actualment el punt de mira de les empreses farmacèutiques per tal de sintetitzar nous medicaments per lluitar contra el càncer. Dins d’aquests grups destaquen especialment les gorgònies del gènere Eunicella, com Eunicella singularis i Eunicella cavolini i la Leptogorgia sarmentosa. Aquests resultats suggereixen que altres espècies de gorgònia del gènere Eunicella podrien ser candidates a presentar també potencial antitumoral, com per exemple l’Eunicella verrucosa, que ja presenta potencial citotòxic. D’altres espècies que també presenten aquest tipus de potencial també trobem les esponges Spongia officinalis i Spongia agaricina i l’Axinella damicornis, suggerint que més porífers d’aquests gèneres podrien sintetitzar molècules amb potencial antitumoral.

Algunes espècies de peixos també presenten molècules amb propietats antitumorals i convindria protegir-les, ja que es troben amenaçades. És el cas de l’agulleta (Syngnathus acus), un peix habitant de la posidònia, que cada cop veu més destruït el seu hàbitat, o la tonyina vermella (Thunnus thynnus), espècie terriblement amenaçada per sobrepesca.

Potencial citotòxic

El potencial de citotoxicitat és una de les primeres coses que s’avalua quan s’investiga un nou medicament. Aquest potencial s’ha d’ajustar, suposant que el medicament estigui orientat en provocar la mort cel·lular (per exemple en quimioteràpia), a que la dosi i les cèl·lules dianes siguin les correctes per tal de provocar una bona resposta del medicament només en un tipus de cèl·lules en concret. Per altra banda, si el medicament no es troba orientat en provocar mort cel·lular (com seria el cas d’un analgèsic o d’un antiinflamatori), la investigació preclínica i els posteriors assajos clínics han de concloure que cap component provoca citotoxicitat a les cèl·lules diana.

Alguns estudis avaluen el potencial citotòxic d’algunes espècies de cnidaris, com serien els fideus de mar (Anemonia sulcata) i la tomata de mar (Actinia equina). D’aquestes dues espècies s’han obtingut extractes aquosos que produeixen mort cel·lular a través de l’activació de la via de les caspases, més concretament la Caspasa-3 , una proteïna la qual la seva activació inicia el procés d’apoptosi, una mort cel·lular controlada. De la medusa del Mediterrani (Rhizostoma pulmo) s’ha descobert que les seves toxines provoquen efectes citotòxics i hemolítics en diverses cèl·lules de limfòcits humans. Un altre exemple és l’opistobranqui Aplysia depilans; d’aquest mol·lusc sense closca se n’han descobert 9 molècules anomenades diterpens que tenen activitat citotòxica contra 5 línies tumorals diferents i també a través de l’activació de la via de les caspases. També hi ha una altra espècie del mateix gènere, l’Aplysia fasciata, que també presenta aquest tipus de potencial bioactiu.

Així doncs caldria estudiar les propietats d’altres espècies de cnidaris, especialment  d’anemones i meduses.  El fet que dues espècies del gènere Aplysia presentin el mateix tipus de potencial indica que probablement s’hauria d’estudiar altres espècies del mateix gènere en recerca de nous compostos bioactius amb potencial citotòxic.

Potencial antiinflamatori

Actualment uns dels tipus de medicaments més utilitzats al món són els antiinflamatoris. Els coneguts àcid acetil salicílic (aspirina) o l’ibuprofè entren dins aquesta categoria, a més de tenir marcats efectes analgèsics. Alguns antiinflamatoris però provoquen danys a l’aparell digestiu o bé contenen hormones com els corticoides que poden alterar la homeòstasi, és per això que és necessari buscar noves molècules amb potencial bioactiu alternatives a les usades actualment.

Dins de les espècies que s’ha descobert potencial antiinflamatori destaquen alguns peixos osteïctis com la bacora (Thunnus alalunga) i l’anguila (Anguilla anguilla) que presenten aquesta activitat en extractes glandulars i a les espines i en els òrgans interns, respectivament. Aquests extractes inhibeixen l’activació de la via de les ciclooxigenases. Dels cnidaris esmentats a l’apartat de potencial bioactiu citotòxic repeteixen els fideus de mar (Anemonia sulcata) i la tomata de mar (Actinia equina) que, de la mateixa manera que els seus extractes produeixen un potencial citotòxic, aquests en dosis baixes controlades produeixen un efecte antiinflamatori a través de la inhibició de la via de la fosfolipasa en un model d’inflamació per entrada de macròfags als teixits. També trobem una inhibició semblant en cas d’extractes hidrolitzats obtinguts del musclo comú (Mytilus edulis) o de l’esponja Geodia cydonium, que, inhibint la inflamació del teixit mamari, ajuda a combatre la proliferació d’algunes línies tumorals de càncer de mama.

Biotoxines

Fa anys que moltes de les biotoxines produïdes per aquestes espècies estan sent estudiades per tenir no només efectes perjudicials, sinó també propietats beneficioses. Algunes de les espècies que sintetitzen algun tipus de biotoxina també tenen potencial citotòxic, això és degut a que la majoria de toxines provoquen algun tipus de dany cel·lular en la seva acció.

Un clar exemple seria la medusa Pelagia noctiluca, la toxina que produeix té, en unes dosis determinades, activitat antitumoral, mitjançant la inhibició de la via de l’òxid nítric (NO), un missatger promotor de tumors, en diverses línies tumorals i també activitat antiinflamatòria en els teixits afectats, fent-la susceptible a ser estudiada en un futur com a remei antiinflamatori.

També hi ha diversos estudis sobre les biotoxines defensives produïdes per algunes espècies de nudibranquis com Spurilla neapolitana, Dendrodoris grandiflora i Dendrodoris limbata, que indiquen la necessitat de ser estudiades com a potencials fonts de nous compostos bioactius per a finalitats terapèutiques. Caldria doncs estudiar altres espècies del gènere Dendrodoris perquè probablement també presentin algun tipus de biotoxina que es pugui estudiar com a possible font de components amb potencial bioactiu. També hi ha mol·luscs amb biotoxines com la Neptunea antiqua, un gastròpode marí que utilitza la seva toxina com a mètode de predació sobre els bivalves, i els Solen marginatus i l’Aequipecten opercularis, uns bivalves que han protagonitzat alguns casos d’intoxicació alimentaria, que s’estan estudiant actualment com a font de potencial bioactiu.

Un altre exemple de biotoxina amb potencial bioactiu és la tetrodotoxina (TTX) (link) produïda pel peix globus (Takifugu rupripes). Cada cop són més els avistaments de l’espècie Lagocephalus sceleratus en diversos punts del Mediterrani probablement degut al pas d’exemplars a través del canal de Suez al Mar Roig, fet que el fa una espècie invasora. Tot i que encara no ha arribat al Cap de Creus, l’establiment d’aquesta espècie al Mediterrani suposa un risc potencial per a la població degut a l’alta toxicitat de la TTX. Malgrat això però la tetrodotoxina és estudiada actualment com un potent tractament analgèsic contra el dolor produït per alguns tipus de tumors, i dolors neuropàtics com ara el dolor crònic.

Potencial anticoagulant

La llampresa marina (Petromyzun marinus) presenta molècules amb potencial anticoagulant a la seva saliva. La llampresa utilitza aquestes propietats salivals per alimentar-se de la sang dels peixos hostes, impedint que es coaguli la ferida produïda per la seva mossegada al lloc on s’adhereix.

La pell de la rajada dolça (Raja montagui) conté dermatan-sulfat (DS), un compost amb marcada activitat antitrombina, que inhibeix l’acció de la trombina, una de les principals molècules coagulants. Las trombina és absolutament necessària per transformar el fibrinogen en fibrina, una molècula que atrau i a la qual s’associen les plaquetes per formar el coàgul.

La closca de l’escamarlà (Nephrops norvegicus) conté glicosaminoglicans amb activitat anticoagulant. Un dels glicosaminoglicans més coneguts i a la vegada més usat en medicina és l’heparina, que s’injecta via intravenosa per evitar la formació de coàguls de sang en traumatismes o en casos de repòs total. A més de les propietats anticoagulants dels glicosaminoglicans trobats a la closca de l’escamarlà també, en concentracions concretes tenen activitat citotòxica contra una línia tumoral de càncer de còlon.

També extractes dels tentacles de la medusa del Mediterrani (Rhizostoma pulmo) contenen molècules que impedeixen la degradació del fibrinogen en fibrina, impedint que les plaquetes s’adhereixin entre elles i, per tant, la formació de coàguls.

Potencial antifúngic

Els organismes sèssils o aquells que presenten mobilitat reduïda són els que són més susceptibles a patir infeccions per fongs. Aquests organismes, on hi trobaríem, entre d’altres, porífers, ascídies, bivalves i equinoderms, presenten mecanismes de defensa antifúngics per protegir-se d’ells.

Dins d’aquestes espècies que s’ha trobat molècules amb potencial antifúngic trobem l’ascídia Clavelina oblonga, les esponges Spongia officinalis i axinella damicornis, entre d’altres, i els equinoderms Holothuria polii i Stichopus regalis.

L’estudi d’aquestes espècies és doncs clau per a obtenir nous compostos que ajudin a combatre les infeccions per fongs en humans i que, per tant, repercuteixin en efectes beneficiosos per la salut. Aquestes infeccions van des de les més comunes com el peu d’atleta i la candidiasis fins a les més greus, que afecten principalment a les persones immunodeprimides, com ara un aspergiloma, produïda per un fong del gènere aspergillus.

Sostenibilitat

Cada cop hi ha més estudis que indiquen que aquestes espècies amb potencial bioactiu estan sent afectades a la mediterrània. La contaminació del mar pel vessament de compostos químics, per exemple, provoca danys a les poblacions d'esponges i altres organismes que tenen un tipus de creixement lent. També, els efectes de l’activitat recreativa dels éssers humans a mar causa un impacte negatiu a les espècies amb potencial bioactiu. Les àncores dels vaixells fondejats causen danys mecànics a les algues i organismes bentònics; la pesca submarina, natació i submarinisme poden danyar els organismes sèssils que habiten als fons rocosos i, també, l’increment de la temperatura del mar, provocada pel canvi climàtic, pot causar una mortalitat massiva d’aquestes espècies bentòniques degut a la proliferació d’organismes patògens oportunistes termòfils.

Tot i que algunes espècies amb potencial bioactiu són considerades com a vulnerables i, per tant, incloses en alguna llista i/o conveni, això no vol dir que estiguin legalment protegides. Actualment degut a la contaminació, els impactes de les activitats turístiques, la sobreexplotació pesquera i el canvi climàtic fa que moltes poblacions d’espècies autòctones  estiguin veient disminuïts les seves abundàncies i biomasses. És per això que es requereixen de noves mesures de gestió adequades i concretes de totes aquestes espècies vulnerables, fent seguiments de les seves poblacions i establint mesures específiques de gestió. Convé urgentment realitzar accions de protecció per a aquestes espècies no només per a preservar la diversitat marina i l’aliment que n’obtenim, sinó també perquè poden representar una font potencial de molècules amb propietats d’interès farmacològic. Pel que fa a la gestió de la pesca, no cal només tenir en compte la importància de la conservació dels estocs pesquers i  els beneficis socials i econòmics que comporta la pesca, sinó també els beneficis per a la salut que comporta la ingesta de peix a través del seu potencial antioxidant